SARS-CoV-2 관련 유전자 시그니처를 통한 유방암의 예후 예측 및 면역치료 반응 분석 – 유방암에서 SARS-CoV-2 관련 유전자 기반 리스크 모델 연구

asdf31sd211 2025. 3. 22.

이 리뷰는 2024년 BMC Medical Genomics에 발표된 Fu et al.의 연구를 기반으로 하며, SARS-CoV-2 관련 유전자(SCRGs)가 유방암의 발생과 예후에 어떤 영향을 미치는지를 분석하고, 이 유전자 시그니처를 바탕으로 한 리스크 모델을 통해 면역치료 반응성과 항암제 민감도를 예측할 수 있는지를 탐색한 논문입니다. 본 연구는 TCGA와 GEO 데이터셋에서 유방암 환자 데이터를 활용하여 차등 발현 유전자(DEGs)와 SCRGs의 교차분석, WGCNA, LASSO 및 Cox 회귀분석을 통해 세 개의 중심 유전자(DCTPP1, ANO6, CLIP4)를 도출하였고, 이를 기반으로 리스크 점수 모델을 구축했습니다. 면역세포 침윤, TIDE 분석, 항암제 민감도, 생존율 분석 등을 통해 이 모델의 임상 적용 가능성을 제시했습니다.

연구 배경 및 중요성

COVID-19 팬데믹은 전 세계 의료 시스템에 큰 영향을 미쳤으며, 특히 암 환자에게 더욱 심각한 결과를 초래했습니다. 유방암은 전 세계 여성 암 사망 원인 1위를 차지하며, 높은 이질성과 전이성 특성, 치료 저항성 등으로 인해 치료와 예후 예측이 매우 복잡합니다. 이와 함께 SARS-CoV-2가 면역 반응에 미치는 영향은 다양한 암의 발병 및 진행에도 연관되어 있을 가능성이 제기되고 있습니다. 이에 따라 SARS-CoV-2와 관련된 유전자가 유방암의 예후에 영향을 미치는지, 그리고 면역치료 반응성과의 상관관계를 규명하는 것은 임상적으로 매우 중요한 연구 과제입니다.

연구 목적 및 배경

이 연구의 목적은 SARS-CoV-2 관련 유전자 시그니처(SCRGs)를 기반으로 유방암 환자의 예후를 예측할 수 있는 리스크 모델을 구축하고, 해당 모델이 면역치료 및 항암제 반응성 예측에도 활용 가능한지를 확인하는 것입니다. 이를 위해 TCGA 및 GEO 데이터베이스의 임상 및 전사체 데이터를 바탕으로 차등 발현 유전자와 SCRGs의 교차 유전자를 도출하고, 이를 통해 중심 유전자를 선별하여 리스크 점수 기반 예후 모델을 구축했습니다.

연구 방법

TCGA 및 GEO 데이터베이스에서 유방암 환자 993명과 건강 대조군 106명 포함
Human Protein Atlas에서 SARS-CoV-2 관련 유전자 333개 수집
차등 발현 유전자(DEGs)와 SCRGs의 교차 분석으로 16개의 공통 유전자 도출
WGCNA로 유전자 모듈화, LASSO 및 Cox 회귀로 중심 유전자(DCTPP1, ANO6, CLIP4) 선별
GSVA를 통한 신호 경로 분석, CIBERSORT/ESTIMATE로 면역세포 침윤도 분석
TIDE 분석을 통한 면역 회피 예측, 항암제 민감도 분석, 생존율 곡선 분석 및 nomogram 구축

위 방법을 통해 고위험군과 저위험군을 나누고, 이들 간의 생존률, 면역환경, 약물 반응성의 차이를 종합적으로 평가하였습니다.

주요 발견 및 결과

연구 결과, DCTPP1과 ANO6은 고위험군에서 과발현되었으며, CLIP4는 저위험군에서 높은 발현을 보였습니다. 고위험군은 PI3K/Akt/mTOR, p53, Notch 등의 신호 경로가 활성화되어 있었고, 면역 점수와 ESTIMATE 점수는 저위험군보다 낮았습니다. CIBERSORT 분석에서는 M2 대식세포, 호중구 등이 고위험군에서 더 높았으며, CD8+ T 세포, B 세포 등은 저위험군에서 더 높게 나타났습니다. TIDE 분석에서도 고위험군은 면역 회피 성향이 높아 면역치료 반응성이 낮았고, 항암제 민감도 분석에서는 고위험군이 대부분의 항암제에 낮은 반응성을 보였습니다.

실험 결과 요약

항목	결과 요약
중심 유전자	DCTPP1, ANO6 (위험 인자), CLIP4 (보호 인자)
신호 경로	PI3K/AKT/mTOR, Notch, p53 경로 고위험군에서 활성화
면역 침윤	고위험군: M2 대식세포↑, 저위험군: CD8+ T 세포↑
면역 회피	고위험군 TIDE 점수↑, 면역 회피 경향↑
항암제 반응성	고위험군은 대부분 약물에 민감도 낮음
예후	고위험군 생존율 저하

한계점 및 향후 연구 방향

본 연구는 공공 데이터베이스에 기반한 생물정보학적 분석으로, 실험적 검증이 부족하다는 한계가 있습니다. 또한, 유방암의 아형 간 구분 없이 전체 데이터를 분석했기 때문에 TNBC 등 특정 아형에 대한 특이성은 반영되지 않았습니다. 향후에는 동물 모델이나 환자 샘플을 통한 검증 실험과 유방암 아형별 리스크 모델 최적화가 필요합니다. 또한 DCTPP1, ANO6, CLIP4의 기능적 기전 연구가 요구됩니다.

결론

SARS-CoV-2 관련 유전자 시그니처를 기반으로 한 리스크 모델은 유방암 환자의 예후 예측과 면역치료 반응성 평가에 유의미한 도구로 활용될 수 있습니다. DCTPP1, ANO6, CLIP4는 향후 바이오마커로 활용될 가능성이 있으며, 이 모델은 정밀의료와 예후 기반 치료 전략 수립에 기여할 수 있습니다.

개인적인 생각

이번 논문은 SARS-CoV-2 관련 유전자가 암 질환의 예후와 면역환경에 실질적인 영향을 줄 수 있다는 가설을 유방암이라는 질환을 통해 실증적으로 검토한 시도라는 점에서 매우 인상 깊었습니다. 특히 팬데믹 이후 SARS-CoV-2와 비감염성 질환 간의 연결고리를 탐색하는 연구가 많지 않은 상황에서, 이처럼 구체적인 유전자 분석과 임상 연관성 평가까지 진행한 것은 매우 독창적이라 생각됩니다. 또한 DCTPP1과 CLIP4처럼 기존에 잘 알려지지 않았던 유전자의 새로운 기능을 제시했다는 점에서 후속 연구의 기반이 될 수 있을 것입니다. 다만, 생물정보학적 결과에만 의존하기보다는 실제 조직 수준에서의 검증이 병행된다면 임상 전환 가능성이 더욱 높아질 것으로 기대됩니다.

자주 묻는 질문(QnA)

Q1. SCRGs란 무엇인가요?
SARS-CoV-2와 관련된 유전자를 의미하며, 바이러스 감염 시 발현 변화를 보이는 유전자들을 포함합니다.

Q2. 중심 유전자 3개는 어떤 역할을 하나요?
DCTPP1과 ANO6은 고위험군과 연관된 예후 불량 유전자이며, CLIP4는 예후 호전과 연관된 보호 인자로 작용합니다.

Q3. 리스크 점수는 어떻게 계산되었나요?
중심 유전자들의 발현값에 LASSO 회귀계수를 곱한 값의 합으로 계산됩니다.

Q4. TIDE 분석이란 무엇인가요?
Tumor Immune Dysfunction and Exclusion의 약자로, 종양의 면역 회피 정도를 예측하는 알고리즘입니다.

Q5. 항암제 민감도는 어떤 방법으로 분석되었나요?
pRRophetic 패키지를 이용해 GDSC 데이터베이스 기반의 IC50 값을 추정하여 민감도를 비교했습니다.

Q6. 모델은 임상 적용이 가능한가요?
예후 예측 및 치료 반응성 예측에 기반한 nomogram도 함께 제시되었으므로, 후속 검증을 거친다면 임상 활용 가능성이 높습니다.

용어 설명

SCRGs: SARS-CoV-2 Related Genes, 바이러스 감염 시 발현 변화가 나타나는 유전자
WGCNA: 유전자 간 공발현 네트워크 분석 기법으로, 유사 발현 패턴의 유전자들을 모듈화함
LASSO: Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, 변수 선택과 정규화를 위한 회귀 기법
CIBERSORT: 면역세포의 침윤 비율을 전사체 데이터로부터 추정하는 알고리즘
ESTIMATE: 종양 순도와 면역/간질 세포 비율을 추정하는 알고리즘
GSVA: Gene Set Variation Analysis, 샘플 간 경로 활성도 차이를 비교하는 분석 기법
Nomogram: 예측 모델의 시각적 도구로, 개별 환자의 예후 예측 점수를 계산할 수 있음
TIDE: Tumor Immune Dysfunction and Exclusion, 면역회피와 면역억제 관련 상태 예측 지표
IC50: 반응 저해 농도 50, 약물에 대한 세포 민감도를 수치로 나타낸 지표
ROC Curve: Receiver Operating Characteristic Curve, 분류 모델의 성능을 나타내는 곡선